生命“天书”有了全新章节——首个完整无间隙人类基因组序列出炉

国际科学团队端粒到端粒联盟(T2T)宣告第一个完整的、无间隙的人类基因组序列问世,这本人类生命“天书”终于完整了。其首次揭示了高度相同的节段重复基因组区域及其在人类基因组中的变异,这是对标准人类参考基因组,即2013年发布的参考基因组序列(GRCh38)的重大升级。

人类的基因组常常被比作生命的“天书”——A、T、G、C四种碱基构成了DNA,却配对出超过60亿种可能,足见其纷繁复杂。

研究人员正在检查DNA测序器的输出结果。图源:美联社

在由中、美、英、法、德、日6国科学家共同参与研究的人类基因组序列草图正式发布20多年后,国际科学团队端粒到端粒联盟(T2T)宣告第一个完整的、无间隙的人类基因组序列问世,这本人类生命“天书”终于完整了。它首次揭示了高度相同的节段重复基因组区域及其在人类基因组中的变异,这是对标准人类参考基因组,即2013年发布的参考基因组序列(GRCh38)的重大升级。


图源:《科学》杂志官网

4月1日,《科学》杂志连发6篇论文报道了这一成果。

这一成果将从根本上改变我们治疗多种疾病的方式。随着新冠病毒新变种的频繁出现,科学家们可以使用完整的基因组测序来寻找与该疾病相关的突变,他们还可以更详细地利用其来研究人类遗传变异的进化,或将彻底改变人们理解人类进化的方式。

“天书”为何遗漏8%

为了完成“人类基因组计划”的任务,科学家首先需要将人类23对完整DNA切割成数百万甚至数千万个核苷酸序列碎片,并对碎片进行单独测序,之后再根据碎片之间的重叠部分重新拼接,形成逐渐完整的“重叠群”。但大量重复序列的存在令拼接和解读变得困难重重,导致少部分间隙区域被遗漏;核酸序列重复度高的地方也很难确定唯一的路径,有可能造成误拼,从而留下了8%的“不完整部分”。

2001年,科学家首次发表人类基因组草图,宣布破译人类的“生命天书”。不过,由于彼时所测的序列中仍有8%的“不完整部分”,因此这部“天书”尚有遗漏之处。这些遗漏的部分主要存在于染色体结构中间部分的中心粒和末端部分的着丝粒。由于这些地方含有高度重复的DNA序列,成了科学家当时难以完成的“瓷器活”。

人类基因组解析装置输出的图像。图源:美联社

“长读长”技术:DNA测序领域的“金刚钻”

随着测序技术的发展,第三代DNA测序“长读长”技术的出现,成为科学家修补和完成人类基因组序列这个“瓷器活”的好帮手,让这8%的遗憾,得以成功弥补。

据介绍,第三代测序技术的出现,将一代和二代测序技术测量的核苷酸长度(读长)从百位和千位数一下提升到了万位数,甚至达到了十万、百万个核苷酸序列数的级别,大大突破了重复序列所带来的技术瓶颈。

此次T2T团队就是采用了二代和三代测序技术的“协同作战”。三代测序技术属于单分子技术,其中测定序列长度最高的是牛津纳米孔的DNA测序方法,它的最长读长可以达到100万个核苷酸。

另一家是太平洋生物科学公司,使用的是二代测序技术,其测序仪的测序长度也达到了数万水平。这两种测序方法的优势在于不仅可以提供连续性测序,而且还能提供更完美的数据精准度。二者的结合,让完整的人类基因组序列第一次实现了完美地呈现。


这不是结束而是新的开始

此次,T2T团队使用的葡萄胎细胞只保留了XX染色体——一组重复的染色体,缺失了Y染色体。而完成单倍体基因组测序并不是“人类基因组计划”的最终目标和结果,更是一个新的开始。

艾希勒称:“我们已经完成了一个基因组。在接下来的几年里,将会有数百甚至数千个基因组。我认为我们对人类彼此不同的看法将发生转变,更复杂的遗传变异不仅对了解什么使我们成为人类很重要,而且对了解什么使我们与众不同也很重要。”



下一阶段,科学家们将对多个不同个体的基因组进行测序,以充分掌握人类的多样性、疾病以及人类与其他灵长类动物的关系。好消息是,研究人员也即将发布来自不同来源细胞的Y染色体的完整序列。对这一新Y染色体序列的分析将出现在未来的出版物中。

此外,T2T联盟还有一个新目标——从不同种族或血统的人中提取350个基因组(目前已破译了70个基因组)。NHGRI基因信息学部门负责人亚当·菲利普博士说,该项目将总共花费数百万美元或更多。但与2003年人类基因组计划完成最终测序所花费的近4.5亿美元相比,这只是一个零头。随着新技术的出现,测序只会变得越来越便宜。

就目前而言,对每个人来说,测序自己的基因组仍然过于昂贵和耗时,但使用全新基因组序列来确定某些基因差异是否与特定癌症有关的研究已经在路上。

菲利普博士表示,在未来几年内,对一个人的整个基因组进行测序应该会变得更便宜、更简单。

“未来,当某人对其基因组进行测序时,我们将能够识别他们DNA中的所有变异,并利用这些信息更好地指导他们的医疗保健。”菲利普说,“真正完成人类基因组序列就像戴上一副新眼镜,现在我们可以清楚地看到一切,而我们离理解这一切意味着什么又近了一步。”